Rischio e adattamento del neurosviluppo come modello di comorbilità tra disturbi internalizzanti ed esternalizzanti: genomica e cellula

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 291 (2023) Citare questo articolo

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La comorbilità è la regola piuttosto che l’eccezione per i disturbi mentali a esordio nell’infanzia e nell’adolescenza, ma non possiamo prevederne la comparsa e non conosciamo i meccanismi neurali alla base della comorbilità. Investighiamo se gli effetti dei disturbi comorbilità internalizzanti ed esternalizzanti sulle differenze anatomiche rappresentano un semplice aggregato degli effetti su ciascun disturbo e se queste differenze superficiali corticali associate alla comorbilità si riferiscono a un distinto supporto genetico.

Abbiamo studiato la superficie corticale (SA) e lo spessore (CT) di 11.878 preadolescenti (9-10 anni) dall'Adolescent Brain and Cognitive Development Study. Modelli misti lineari sono stati implementati in analisi comparative e di associazione tra internalizzazione (distimia, disturbo depressivo maggiore, disturbo da disregolazione dell'umore dirompente, agorafobia, disturbo di panico, fobia specifica, disturbo d'ansia da separazione, disturbo d'ansia sociale, disturbo d'ansia generalizzato, disturbo da stress post-traumatico) , gruppi diagnostici esternalizzanti (disturbo da deficit di attenzione/iperattività, disturbo oppositivo provocatorio, disturbo della condotta), un gruppo con comorbilità dei due e un gruppo di controllo sano. L'analisi di associazione sull'intero genoma (GWAS) e l'analisi della specificità del tipo cellulare sono state eseguite su 4468 partecipanti europei non imparentati di questa coorte.

Nei gruppi di pazienti è stata notata una superficie corticale più piccola ma uno spessore più elevato rispetto ai controlli. I bambini con comorbilità di disturbi internalizzanti ed esternalizzanti avevano una riduzione dell’area più pronunciata rispetto a quelli senza comorbilità, indicando un carico additivo. Al contrario, lo spessore corticale ha avuto un effetto non lineare con la comorbilità: il gruppo con comorbidità non presentava differenze CT significative, mentre i gruppi di pazienti senza comorbilità avevano uno spessore significativamente più elevato rispetto ai controlli sani. Percorsi biologici distinti erano implicati nelle differenze regionali di SA e CT. Nello specifico, le differenze CT erano associate a processi immuno-correlati che implicavano astrociti e oligodendrociti, mentre le differenze correlate a SA si riferivano principalmente ai neuroni inibitori.

È improbabile che l’emergere di comorbilità tra cluster distinti di psicopatologia sia dovuto solo ad un semplice effetto neurobiologico additivo. Un distinto rischio di sviluppo moderato da processi di adattamento immuno-correlati, con fattori genetici e specifici delle cellule, può contribuire alle differenze sottostanti di SA e CT. I bambini con il rischio più elevato ma con la resilienza più bassa, entrambi catturati nella loro morfometria dello sviluppo, possono sviluppare un modello di malattia in comorbidità.

Rapporti di revisione tra pari

L'adolescenza è un periodo vulnerabile per la maturazione della materia grigia e molti disturbi psichiatrici dell'età adulta iniziano nella fase preadolescenziale [1,2,3]. I disturbi preadolescenti possono essere ampiamente classificati in disturbi internalizzanti ed esternalizzanti, con un alto grado di comorbilità tra di loro [4]. Ad esempio, i disturbi d'ansia (internalizzati) sono spesso in comorbilità con disturbi esternalizzanti come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) [5,6,7] o il disturbo della condotta (CD) [8], mentre il disturbo oppositivo provocatorio (ODD, esternalizzante) è in comorbidità. con ansia o depressione (internalizzazione) [9]. Questo modello è particolarmente comune nel periodo preadolescenziale [10], durante il quale la prevalenza della comorbilità è maggiore di quella dei singoli gruppi di disturbi [11]. Questo modello di comorbilità indica una risposta ridotta ai trattamenti convenzionali nonché scarsi risultati funzionali [12]. Inoltre, il pattern di comorbilità spesso emerge nel tempo, e non è identificabile all’inizio, al momento della prima presentazione, precludendo interventi precoci mirati alla comorbilità. Nonostante questo onere significativo derivante dalla comorbilità, non è chiaro se possiamo identificare fin dall’inizio marcatori unici per la comorbilità. Inoltre, non sappiamo se la comorbidità derivi dall'effetto additivo di meccanismi specifici del disturbo (condivisi) o derivi da processi unici della traiettoria della comorbidità.